Após garantir o apoio dos totonacas, Cortés fundou uma cidade na região (Veracruz) e, juntamente de guerreiros totonacas, iniciou uma marcha pelo vale do México. ... Os tlaxcaltecas foram derrotados pelos espanhóis auxiliados pelos totonacas e, após isso, tornaram-se grandes aliados dos espanhóis na luta contra os astecas.
A derrota dos astecas para os espanhóis não pode ser explicada por um único fator apenas. Na verdade, ela é o resultado da combinação de uma série de fatores. Os dois mais importantes foram o fato de Cortéz ter conseguido aliados entre as populações indígenas e o de que ele estava bem informado a respeito do seu inimigo.
Em 13 de agosto de 1521, após os astecas resistirem durante 75 dias, o último imperador asteca, Quatemozin (também chamado de Guatemozin), sucessor de Montezuma 2º, foi obrigado a se render aos espanhóis. Era o fim do Império Asteca. A derrota dos astecas para os espanhóis não pode ser explicada por um único fator apenas.
Sem dúvida, as doenças trazidas pelos espanhóis contribuíram para a derrota do Império Asteca. Dentre essas doenças estavam o sarampo, a gripe (para a qual, os indígenas do continente americano não possuíam anticorpos) e a varíola, que se tornou uma epidemia. O último imperador asteca foi vítima da varíola: reinou apenas oitenta dias.
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